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一文了解骨髓纤维化——血液病专家张敏科普系列

发布日期:2019-11-30 10:45   来源:未知   阅读:

  专家简介:张敏,华中科技大学同济医学院附属协和医院 血液科主任医师,医学博士,教授,博士生导师

  今天先带领大家先学习一个概念:纤维化。什么是纤维化呢?纤维化是医学上的一个概念,可以发生在多种器官,主要病理改变表现为:器官组织内纤维结缔组织增多,实质细胞减少,持续进展可导致器官结构破坏和功能减退,甚至衰竭。

  骨髓纤维化,顾名思义则是纤维化发生在骨髓,以骨髓纤维结缔组织增生、造血实质细胞减少为显著特点,进而出现骨髓造血功能减退,表现为:进行性贫血及多系血细胞减少、代偿性髓外造血、肝脏及脾脏肿大等。原发性骨髓纤维化(PMF)则是由于异常造血干细胞的克隆性增殖,抑制了正常造血组织,导致进行性骨髓纤维化的一种骨髓增殖性肿瘤(MPN),与真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)同属于BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤。此外,还有其他各种疾病,如急性白血病、骨髓增生异常综合征、实体肿瘤、慢性粒细胞白血病、慢性粒/单核细胞白血病等继发的骨髓纤维化。今天,我们着重给大家介绍的就是原发性骨髓纤维化(PMF)。

  原发性骨髓纤维化(PMF)患者因骨髓造血功能减退,首先会出现进行性贫血和血细胞减少。其中,贫血会导致乏力、心跳加快、呼吸困难、头晕、胸痛、皮肤黏膜苍白等;而血小板减少容易引起出血;白细胞减少则容易导致感染和发热。其次,骨髓纤维化容易出现不同程度的代偿性髓外造血:如肝脾肿大,甚至巨脾,下缘可达盆腔,肿大的脾脏不仅影响患者日常活动,而且影响胃肠道功能和进食。不仅如此,门静脉增宽、门脉高压继发的食管胃底静脉曲张亦不少见,甚至部分患者因食管胃底静脉曲张破裂而反复出血。最后,患者会出现多种体质性症状:如发热、乏力、盗汗、皮肤瘙痒、食欲减退、消瘦、焦虑、紧张、性功能下降等。病理进程中,骨髓纤维化由中心向外周发展:即脊柱—肋骨—骨盆—股骨—肱骨的近端骨骺的顺序依次进展,再蔓延至四肢骨骼远端。

  原发性骨髓纤维化的病因尚未阐明,可能是由于某些异常因素刺激骨髓造血干细胞发生异常反应,日积月累获得某种/几种基因突变,从而导致骨髓纤维组织增生,甚至新骨形成,抑制了正常的骨髓造血,最终导致造血功能衰竭。那么这些异常因素(一级元凶)包括哪些方面呢?一般认为,环境污染、某些药物、病毒感染、放射线、物理因素、化学因素(尾气、毒气)等,这些因素与血液肿瘤的发生密切相关。仅仅具备一级元凶不足以导致PMF,还需要二级元凶的助纣为虐,才能最终导致PMF的发生。二级元凶就是各种获得性突变(JAK2, MPL, CALR, ASXL1, DNMT3a,U2AF1, EZH2等),引起造血干/祖细胞的激酶信号传导途径失调(JAK/STAT通路),从而导致一系列细胞因子的分泌失常及功能紊乱。迄今为止,原发性骨髓纤维化病因尚不清楚,涉及多种不良因素,也与自身基因突变/缺失有关,是多重因素综合作用的结果。

  “是否遗传”是各位病友密切关注的问题,这直接涉及到下一代甚至下下一代的健康和幸福。迄今为止,虽然原发性骨髓纤维化不一定具有家族性和遗传性;但是不排除遗传的未来可能性,因为PMF患者造血干/祖细胞的基因和染色体常伴有突变,如果突变发生在体细胞,可能不会遗传;但是如果突变发生在生殖细胞,则有可能遗传给后代。因此,原发性骨髓纤维化的患者一定要做基因和染色体检查,从而指导优生优育。

  原发性骨髓纤维化的诊断涉及患者病史采集、实验室检查 、影像学检查、骨髓 细胞学、骨髓 病理学检 、分子生物学、细胞遗传学。若患者存在以下情况:不明原因的进行性加重的贫血及血细胞减少、肝脾肿大、门脉高压、外周血涂片中出现幼粒幼红细胞(典型者如 泪滴样红细胞)时要高度警惕骨髓纤维化的可能 ,需要完善上述相关检查以明确诊断。随着科学发展,原发性骨髓纤维化 被认为通常与JAK2V617F 、 JAK2-12号外显子、 CALR 或 MPL 基因突变 密切相关,因此,高度怀疑为原发性骨髓纤维化的患者,通过 BCR-ABL基因 的检查以排除经典型慢性粒细胞白血病(CML)后,还 必须进行 JAK2V617F,CALR,MPL,JAK2-12号外显子 突变的检查;而其他基因突变,如:ASXL1 、TET2、 DNMT3a 、 SRSF2 、U2AF1 、 EZH2 、 IDH1/2、SF3B1 、 TP53和 CBL 等 基因突变与原发性 骨髓纤维化疾病进展 (如急性白血病) 和预后 密切相关,有经济条件的患者应尽量完善此检查 。当然,原发性骨髓纤维化的诊断及纤维化程度 的明确 最终依赖于骨髓活检, 所以,骨髓细胞学和骨髓活检为PMF诊断必不可少啦!一般来说,按照 骨髓纤维化 (MF) 的严重 程度分为:MF-0级、 MF-1级、 MF-2级和 MF-3级; 原发性 骨髓纤维化的诊断标准具体如下:

  (1)纤维化前/早期原发性骨髓纤维化诊断标准:诊断需符合3条主要标准和至少1条次要标准:主要标准有巨核细胞增生和异形巨核细胞,无明显网状纤维增多(≤MF-1),骨髓增生程度年龄调整后呈增高,粒系细胞增殖而红系细胞常减少;不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病(BCR-ABL融合基因阴性)、骨髓增生异常综合征(无粒系和红系病态造血)或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准;有JAK2、CALR或MPL基因突变,或无这些突变但有其他克隆性标志,或无继发性骨髓纤维化证据;次要标准非合并疾病导致的贫血;WBC≥11×109/L;可触及的脾脏肿大;血清乳酸脱氢酶水平增高。

  (2)明显纤维化期原发性骨髓纤维化诊断标准:诊断需符合以下3条主要标准和至少1条次要标准:主要标准巨核细胞增生和异形巨核细胞,常伴有网状纤维或胶原纤维(MF-2或MF-3);不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病(BCR-ABL融合基因阴性)、骨髓增生异常综合征(无粒系和红系病态造血)或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准;有JAK2、CALR或MPL基因突变,或无这些突变但有其他克隆性标志,或无继发性骨髓纤维化证据;次要标准非合并疾病导致的贫血;WBC≥11×109/L;可触及的脾脏肿大;幼粒幼红血象;血清乳酸脱氢酶水平增高。

  (1)针对贫血的治疗:主要包括糖皮质激素(如强的松)、雄激素(如达那唑)、促红细胞生成素和免疫调节剂(如沙利度胺或者来那度胺);

  (2)改善脾肿大和体质性症状:芦可替尼问世前,其他治疗手段都收效甚微,随着JAK抑制剂芦可替尼的应用,脾肿大和体质性症状得到明显改善;脾区照射虽可以使患者暂时获益,但是长期疗效不佳且副作用较大;而脾切除术因风险太大、副作用和并发症太多而疗效有限,不到万不得已则不建议应用;

  (3)降细胞治疗:如血细胞单采术、口服羟基脲片、皮下注射干扰素等,各有优缺点,临床上可酌情选择合适的治疗手段。

  (4)异基因造血干细胞移植:是目前唯一可能治愈原发性骨髓纤维化的治疗方法,仅针对较为年轻、有合适供者且一般情况好、耐受性佳的患者,此治疗手段杀伤力过大,治疗相关死亡率和并发症发生率都相当高,故临床应用要慎之又慎。

  (5)新药及临床试验:未来,选择性JAK2抑制剂因副作用更小、靶向性更好而有可能发挥更为显著的作用。此外,针对急变/进展期PMF患者,某些临床试验(包括去甲基化药物、BCL2抑制剂联合小剂量阿糖胞苷等)是合适的选择。总而言之,原发性骨髓纤维化虽然发病率低,但是因为诊断时年龄偏大、患者一般情况差、耐受性差、合并症较多等,导致治疗难度大,而目前可选择的高效、低毒的靶向性治疗药物较少,因此,对于血液科临床医生的挑战相当大。但是,挑战与机遇并存,作为一名血液科医生,无惧艰难险阻,一定会与各位病友携手前行,共同抵御病魔的进攻。

  咋一听靶向治疗,立马感觉高大上了。自从针对慢性髓系白血病的靶向治疗问世以来,各种抗肿瘤靶向药物如雨后春笋般涌现出来,给临床医生和病友们带来了福音。那么,到底何为“靶向治疗”呢?简言之,靶向治疗就是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点的治疗方式(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。在原发性骨髓纤维化中,芦可替尼(商品名为捷格卫),是迄今为止,唯一被美国和中国食品和药物管理局批准的治疗PMF的靶向治疗药物。其作用机制主要是与JAK位点结合,作为一种强效的JAK2/JAK 1抑制剂能够靶向性抑制JAK-STAT通道的信号传导,从而发挥治疗效果。芦可替尼的问世,是PMF治疗历史上的一个里程碑,不仅明显减轻了患者的全身性体质性症状,明显缩小肿大的脾脏,提高了PMF患者的生活质量,而且延缓了骨髓纤维化的进程。因此,对于早前期/显著性PMF或者原发性血小板增多症/真性红细胞增多症继发的MF,尽早推荐足量足疗程服用芦可替尼(当然要根据患者血小板数值具体调整剂量,请咨询医生)。

  总而言之,对于原发性骨髓纤维化的诊断,要充分结合患者临床表现、实验室检查、影像学检查、骨髓细胞学和骨髓活检、分子生物学和细胞遗传学检查结果。治疗方面,则根据患者实际情况,充分评估患者预后情况及治疗耐受情况,对症对因处理,以尽可能延长患者的生存期及改善患者的生存质量。

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